靶向蛋白质降解：的系统、策略和应用

rotac-1)将靶核糖躯蛋氨酸乙酰醯复合物-2(MetAP-2)筹集资金到Skp1-Cullin -F-box(SCF)色氨酸多醯上呈现出核糖躯，随后副产物（所示3）。2008年，Crews人小组报告了第一个基于乙酰酸结构的PROTAC的例证（所示3）。该PROTAC由非甾躯皮质醇激素配躯(SARM)、载躯色氨酸多醯MDM2的MDM2配躯和基于PEG的通往双链组合而成，用作副产物皮质醇激素(AR)。与基于醯的PROTAC相比较，乙酰酸结构PROTAC更是容易被核糖躯质吸收，更是可能联合开发成用药。除了MDM2，PROTAC关键技术还利用了多种其他E3多醯，除此以另有cereblon(CRBN)、Von-Hippel-Lindau(VHL)、和核糖躯质突变核糖躯类固醇(cIAP)。

与现代的乙酰酸结构类固醇相比较，PROTAC不具备多种优势。首先，PROTAC大大地拓展了可药用核糖躯质的范围内。已确认单单大约4000种性疾得病相关核糖躯。其中都，只有平均400种核糖躯质在局限性临床中都被成功联合开发。其中都许多由于极、脱靶物理现象等原因无法被现代类固醇载躯。其次，现代的类固醇仅仅阻断核糖躯质的一小动态，而PROTACs会副产物核糖躯质，从而消除其所有动态。第三，现代的蛋白激复合物类固醇往往通过基因或用药特异性的过度请注意达随之而来特异性，但PROTAC可以通过副产物靶核糖躯来有助于地减少长期选择压力的特异性。先前，PROTAC以亚物理定量分析和催化时作法不具备活性，这使得它们能够在低浓度下起到起着。

所示4. PROTAC和分子结构黏的示意所示

2. 分子结构黏

分子结构黏通过呈现出三元核糖躯来促使两种核糖躯质的二聚化时或共导向。它们可以通气多种动物过程，例如酪氨酸、线粒躯通气、核糖躯质支架、导向和副产物。

分子结构黏的第一个例证是用作免疫类固醇的环孢菌素A(CsA)和FK506。催化时反应研究者特指单单，CsA和FK506分别选择性亲环核糖躯-CsA-钙调骨骼肌磷酸复合物和FKBP12-FK506-钙调骨骼肌磷酸复合物核糖躯的呈现出，从而产生了用法“分子结构黏”。随后，通过不稳定的FKBP12-雷帕类固醇-FRB(mTOR)三元核糖躯，还发现了另一种免疫类固醇雷帕类固醇作为分子结构黏。除化学疗法另有，雷帕类固醇及其完全相同物还不具备抗击真菌、动物活性和抗击衰老活性。

分子结构黏副产物剂选择性色氨酸多醯和POI相互间的彼此间起着，随之而来POI色氨酸化时和随后的副产物（所示4b）。尽管分子结构黏和PROTAC都利用UPS进行时核糖躯质副产物，但它们有几个差别（所示4）。首先，PROTAC是异双动态副产物剂，可同时与E3多醯和POI彼此间起着；意味著，分子结构黏副产物剂仅仅与多醯（更是频繁）或POI彼此间起着，并选择性/不稳定的它们的彼此间起着。其次，相对于PROTAC，分子结构黏没插头，使其分子结构量更是小，口服动物利用度极高，核糖躯质渗透性很好。先前，虽然确实的另有观设计策略性正在单单现，但分子结构黏水更是难另有观设计。

分子结构黏副产物剂的例证除此以另有沙利度醯、来那度醯和泊马度醯。有趣的是，早在其动态有助于被简要之前，它们就已被FDA批文用作用药各种类型的肿瘤。多年后，人们发现这类中都间躯通过作为分子结构黏起到动物活性活性（所示3）。它们选择性E3多醯、cereblon及其酪氨酸q官能团IKZF1/3相互间的彼此间起着，随之而来IKZF1/3的副产物。分子结构黏不具备更是多完全相同用药的物理性质，可以想象，分子结构黏将受到史学界和制药业的更是多非议。

3. 双有助于副产物剂

肺癌等复杂性疾得病的用药往往能够多个靶点。Yang等人引述了一种乙酰酸结构GBD-9，它可以同时载躯布鲁顿酪氨酸蛋白激复合物BTK和GSPT1（所示5）。BTK是一种酪氨酸蛋白激复合物，是BCR（B核糖躯质激素）简而言之的关键通气剂，在多种淋巴瘤核糖躯质中都上调。GSPT1 是一种中文终止q，加入哺乳动物核糖躯质栖息于的通气。有趣的是，GBD-9保留了 PROTAC和分子结构黏的物理性质。研究者管理人员通过通气BTK-PROTAC的插头长度来最大限度 PROTAC 和分子结构黏的活性。GBD-9似乎作为PROTAC促使RTK副产物，同时作为分子结构黏促使GSPT1副产物（所示5）。因此，GBD-9在多种癌核糖躯质系中都显示单单比乙酰酸结构BTK 类固醇依鲁替尼更是不强的抗击增殖起着。今后的文书工作将能够大幅度解释GBD-9的动物学有助于。

所示5. 双有助于副产物剂的示意所示

通过肝核糖躯质载躯核糖躯质副产物

随着对内涵躯-肝核糖躯质和自噬躯-肝核糖躯质副产物简而言之的研究者者，持续发展单单现了通过肝核糖躯质简而言之的TPD策略性，如LYTAC、AbTAC、ATTEC、AUTAC、双依赖性并行躯科尔曼和AUTOTAC（所示6和请注意1)。与仅仅副产物某些核糖躯质内核糖躯质的基于核糖躯复合物躯的TPD相比较，基于肝核糖躯质的TPD不具备去除核糖躯质聚集躯、损坏可用的核糖躯质器、腹腔常为核糖躯质的潜力。

所示6.基于肝核糖躯质简而言之的核糖躯副产物策略性

1. LYTAC

LYTAC是一种通过内躯-肝核糖躯质简而言之选择性核糖躯质另有和腹腔核糖躯副产物的最初关键技术（所示7）。由于核糖躯质另有和腹腔核糖躯占编码核糖躯的40%，并且是骨骼肌退行性性疾得病、自身免疫性性疾得病和肺癌的关键因素，因此LYTAC是PROTAC的较差补充。LYTAC分子结构可以同时相辅相成腹腔核糖躯或核糖躯质另有核糖躯的核糖躯质另有结构域和毗邻核糖躯质另有层的肝核糖躯质载躯激素(TLR)（所示7）。三元核糖躯的呈现出通过网格核糖躯酪氨酸的内吞起着随之而来核糖躯质自然地，随后POI被副产物。

所示7. LYTAC和双依赖性特异性科尔曼的示意所示

2. 双依赖性并行躯科尔曼

与LYTAC完全相同，双依赖性特异性科尔曼也通过内躯-肝核糖躯质简而言之酪氨酸POI的副产物（所示7）。与LYTAC相比较，双依赖性特异性科尔曼利用载躯CI-MPR和跨腹腔POI的DNA特异性（所示7）。韩工作团队另有观设计了第一个双依赖性并行躯混合体分子结构A1-L-A2，其中都A1和A2分别与CI-MPR和另一个POI依赖性相辅相成，L亦然插头DNA。

特异性科尔曼可以将腹腔核糖躯（例如激素酪氨酸蛋白激复合物MET和PTK-7）运送到肝核糖躯质进行时副产物。同时，并行躯科尔曼对非载躯核糖躯水平没显着不良影响。总躯而言，该作法获取了一个不强大、高效和标准化时的平台来选择性腹腔核糖躯的副产物。碱基特异性相对于抗击躯不具备许多优点，除此以另有提纯简单、依赖性不强、不稳定的性好等。

3. AbTAC

基于抗击躯的PROTAC(AbTAC)是另一种最初兴的TPD关键技术，可选择性核糖躯质另有核糖躯和腹腔核糖躯的副产物（所示8）。与现代的PROTAC相比较，AbTAC可以载躯腹腔核糖躯，因此大大地拓展了局限性TPD策略性的潜在官能团。

AbTAC虽然常以PROTAC之名，但与LYTAC的关系更是为密切。AbTAC利用双依赖性抗击躯，一个双臂载躯核糖躯质另有层POI，另一双臂载躯跨腹腔E3多醯，例如RNF43（所示8）。AbTAC分子结构可选择性POI自然地和随后的肝核糖躯质副产物，但确切的副产物有助于仍有待相符合。

所示8. AbTAC 的示意所示

4. GlueTAC

最近，另一种基于肝核糖躯质的策略性，称为GlueTAC，已被联合开发用作副产物核糖躯质另有层核糖躯（所示9）。GlueTAC利用三种主要关键技术来促使副产物。首先，纳米抗击躯用作替代常规抗击躯以促使核糖躯质投射。其次，在纳米抗击躯和抗击原相互间引入吡咯彼此间起着，以借助相对较低的相辅相成贫乏性并有助于地减少脱靶物理现象。第三，核糖躯质投射醯和肝核糖躯质分选序列(CPP-LSS) 与纳米抗击躯相辅相成，以促使自然地和肝核糖躯质副产物（所示9）。

为了证明GlueTAC的有效性，所作联合开发了一种针对PD-L1的GlueTAC分子结构。与FDA批文的抗击PD-L1抗击躯Atezolizumab相比较，这种GlueTAC分子结构在降低核糖躯质中都PD-L1水平和选择性病毒感染激素的肿瘤栖息于各个方面更是有效。

所示9. GlueTAC 的示意所示

5. AUTAC

除了内躯-肝核糖躯质简而言之另有，自噬-肝核糖躯质简而言之为TPD获取了另一种简而言之（所示6和请注意1）。核苷酸8-苯甲酸环鸟苷-磷酸(8-nitro-cGMP)是核糖躯质中都酪氨酸自噬躯筹集资金的重要信号分子结构。8-苯甲酸-cGMP的这一物理性质被用作联合开发载躯自噬的科尔曼(AUTAC)（所示10）。AUTAC分子结构由三一小组合而成：基于cGMP的副产物字句、插头和用作POI或核糖躯质器的乙酰酸结构配躯。AUTAC分子结构触发K63通往的双链状色氨酸，以及随后的肝核糖躯质酪氨酸的副产物（所示10）。意味著，PROTAC分子结构选择性K48通往的双链状色氨酸和核糖躯复合物躯酪氨酸的副产物。

所示10. AUTAC的示意所示

6. ATTEC

与基于自噬的AUTAC相似，自噬躯束缚中都间躯(ATTEC)通过将POI束缚到自噬躯来起到起着（所示6和11）。AUTAC募兵自噬躯进行时副产物，而ATTEC与LC3相辅相成，LC3是自噬躯的关键核糖躯之一。Lu和合作者发现了一组能够相辅相成LC3核糖躯和致得病基因亨廷顿核糖躯的乙酰酸结构。相比较的是，这些分子结构可以区隔野生型和基因型亨廷顿核糖躯，除了双链状谷氨酰醯(polyQ)收缩的长度另有，它们是相同的。基因亨廷顿核糖躯至少含有 36 种谷氨酰醯。polyQ屈曲的短时间越长，往往单单现的症状就越早。研究者管理人员提单单，这些分子结构标识基因核糖躯中都拓展的polyQ延伸的环己烷，并将它们与野生型核糖躯区隔地被。

通过依赖性标识基因的亨廷顿核糖躯，ATTEC为亨廷顿得病的用药获取了一最初可能。此另有，相符这些ATTEC分子结构是否可用作其他polyQ性疾得病，例如牙周性苍白球停滞和Machado-Joseph得病，值得大幅度研究者。

所示11. ATTEC和AUTOTAC的示意所示

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